© J. Poirier 2022

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Neurobiologie   de   l’apolipoprotéine   E   et   réinervation   neuronale:   La   phase   initiale   de   notre   programme   de   recherche   consistait   à identifier   des ARN   messagers   clés,   impliqués   dans   le   remodelage   synaptique   dans   le   cerveau   des   rongeurs   adultes.   Dans   un   arcticle   publié dans   Proc.   Natl. Acad.   Sci.   87:303 ,    nous   avons   examinés   une   série   bien   définie   d’ARN   messagerd   à   prévalences   modérées   qui   semblent jouer   un   rôle   actif   durant   le   processus   de   réinervation   chez   les   rats   qui   ont   étés   expérimentalement   lésionés   pour   provoquer   une déafférentation    sévère    de    l’hippocampe.    Le    plus    importants    de    des    transcrits    identifiés    suite    à    un    criblage    génétique    des    ADN complémentaires   fut   trouvé   sous   le   nom   d’ apolipoprotéine   E    (apoE) ,   un   transporteur   bien   connu   du   cholestérol   fabriqué   naturellement au sein du cerveau. Pathophysiologie   de   la   maladie   d’Alzheimer   et   apolipoprotéine   E4   :   Dans   une   série   d’études   complémentaire   chez   des   sujets   atteints de   maladies   neurodégénératives.   Nous   avons   publié   une   découverte   fondamentale   dans   le   Lancet   342:   697      où   nous   avons   reporté   la présence   d’une   augmentation   anormale   de   l’incidence   de   la   variante   dite   E4   de   l’apolipoprotéine   E   dans   la   maladie   d’Alzheimer   (MA). Dans   les   années   qui   ont   suivie   cette   publication,   notre   équipe   s’est   attardé   à   démontrer   l’effet   dose-réponse   de   la   variante   apoE4   sur   :   a)   l’âge   de   début   de   la   maladie,   b)    le   rythme   de   progression,   c)    le   risque   de   développer   la   maladie   et   d),    l’impact   sur   le   système cholinergique   et   son   intégrité   dans   le   cerveau   des   sujets   atteints   de   maladie   d’Alzheimer:   Proc.   Natl. Acad.   Sci.   92 :   12260,      Lancet      347: 1091 ,   J.A.M.A. 278: 1349 , Proc. Natl. Acad. Sci. 98:  10966 . L’Apolipoprotéine   E   influence   la   toxicité   de   la   beta-amyloïde   de   même   que   son   métabolisme:   Plus   récemment,   notre   équipe   a découvert   le   lien   biologique   qui   semble   lier   le   métabolisme   de   la   beta-amyloïde   à   celui   de   l’apolipoprotéine   E   dans   la   pathophysiologie   de la   maladie   d’Alzheimer.   Utilisant   de   nombreuses   technique   expérimentales   variées,   des   modèles   animaux   ou   de   même   que   des   approches moléculaires,   nous   avons   documenté   l’interaction   entre   l’apoE   et   la   béta-amyloïde   autant   dans   des   modèles   in   vitro    que   in   vivo .   Les   études publiées incluent : Nature  387: 500 ,  J. Neurochem.  66:2410 , J. Neurochem.  70:1466 , Brain Research Reviews 27: 199 . L’Apolipoprotéine E4: Un marqueur pharmacogénomique de l’efficacitée thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer: Notre   contribution   la   plus   significative   dans   le   domaine   émergent   de   la   pharmacogénomique   nous   a   amené   à   travailler   avec   plusieurs compagnies   pharmaceutiques   internationales   (Eli   Lilly,   Bayer,   Parke   Davis,   Novartis   et   Smith   Kline   Beecham)   afin   de   ré-évaluer   les études cliniques randomisées dans lesquelle le génotype de l’apo E    fut    ajouté    à    titre    d’agent    stratifiant.    Notre    équipe,    de    même         que plusieurs   autres   groupes   de   recherche,   a   pu   documenter   dans   plusieurs   études   cliniques,   la   différence   qu’ont   les   agents   stimulateurs   de mémoire   utilisés   dans   le   traitement   de   la   maladie   d’Alzheimer   vis-à-vis   des   génotypes   de   l’apoE   et   de   la   butyrylcholinestérase   K   Proc. Natl.   Acad.   Sci.      92:   12260 ,   Neurology   50:   669,    Curr.   Pharmacogen.   8:   63   .    Ces   contributions   à   la   recherche   canadienne   furent récompensés par les prix Galiens  en 1996 et Genesis  en 2006. Métabolisme   du   cholestérol   dans   le   traitement   de   la   maladie   d’Alzheimer   :   Déjà   en   1993,   nous   avons   proposé   que   la   réduction   des niveaux   d’apolipoprotéine   E   mesurés   autant   dans   le   cerveau   que   dans   le   sang   des   sujets   porteurs   de   la   variante   apoE4   pourraient   être modulés   par   certains   médicament   capables   d’augmenter   la   production   locale   d’apoE   dans   le   système   nerveux   central.   En   construisant   sur cette   approche,   scientifique,   nous   avons   identifiés   trois   agents   pharmacologique   différents   (à   partir   d’un   liste   de   plusieurs   centaines)   dont la   capacité   d’induire   l’apoE   etait   particulièrement   notable:   il   s’agit   de   l’oestrogène,   indométhacine   et   le   probucol   ( Eur.   J.   Neurosci.   18:   1 , Neuroscience   121:   99 ,   Alz.   Dem.      4:   591 ,   Curr   Alz   Res   5:33   )   . Indépendament,   ces   trois   composés   furent   démontrés   par   des   études épidémiologiques.   comme   aillant   des   propriétées   modulatrices   du   niveau   de   risque   d’avoir   la   maladie   d’Alzheimer   autant   en   Europe   qu’en Asie.   Pour   toutes   ces   raisons,   nous   avons   choisis   de   cibler   praticulièrement   le   médicamment   probucol,   un   agent   réducteur   de   cholestérol de   première   générationqui   est   à   la   fois   un   excellent   inducteur   d’apoE   et   une   molécule   relativement   sécuritaire.   Dans   une   petite   étude   de concept   à   Montréal   ( Adv.   Behav.   Biol.   51:   39 ,      Trends   Mol.   Medicine   9:94 ,   Neurobiol.   Aging   2014 ),   nous   avons   découvert   dans   une étude   de   six   mois   que   le   probucol   administré   chez   des   sujets   légers   et   modérés   parvenait   à   ralentir   et   même   stopper   la   progression   de   la maladie   sur   la   marorité   des   patients   enrôlés   dans   cette   étude   pilot.   De   plus,   les   résultats   nous   on   permis   de   montrer   que   l’augmentation d’apoE   est   directement   proportionnelle   à   la   réduction   de   plusieurs   marqueurs   pathologiques   dans   le   liquide   céphalorachidien.   Récemment, nous   sommes   parvenue   à   identifier   l’un   des   plus   important   facteur   de   protection   génétique   qui   soit,   impliquant   encore   une   fois   un   gene impliqué dans le production du cholesterol dans le cerveau et en péripherie: l’HMG-CoA réductase ( Nature Mol. Psychiatry 2014 ) .