© J. Poirier 2022

   Sous   la   direction   du   Dr   Judes   Poirier,   C.Q.,   ADGEN   est   une   unité   de   recherche   dédiée   à   la compréhension   de   la   neurobiologie   moléculaire   des   maladies   démentielles   telles   que   la   maladie d'Alzheimer   (MA)   et   la   démence   vasculaire   (MV).   Sa   stratégie   de   recherche   est   axée   sur l'utilisation   de   plusieurs   classes   de   médicaments   différents   dans   le   traitement   et   la   prévention des maladies neurodégénératives telles que la MA.   On   estime   à   plus   de   6   millions,   le   nombre   de   personnes   atteintes   de   la   maladie   d'Alzheimer   en Amérique   du   Nord   (>   40   millions   dans   le   monde)   et   deux   fois   plus   qui   sont   «à   risque»   de développer   la   maladie   dans   les   15   prochaines   années.   Une   personne   âgée   sur   trois   souffrira   de la    MA.    L'équipe    de    recherche    d'ADGEN    estime    que    ses    technologies    brevetées    et    ses approches   de   recherche   représentent   des   avancées   majeures   dans   la   lutte   contre   la   démence. On   estime   que   1100   milliards   de   dollars   américains   sont   dépensés   chaque   année   en   coûts directs   et   indirects   des   soins   de   santé   et   en   jours   de   travail   perdus   dans   le   monde.   Nos   travaux pionniers   sur   le   rôle   des   facteurs   de   risque   génétiques   et   des   biomarqueurs   dans   l'étiologie   et   la thérapie   de   la   maladie   nous   ont   permis   d'identifier   plusieurs   variantes   génétiques   et   protéines qui    affectent    soit    l'âge    d'apparition,    le    taux    de    progression    ou    la    qualité    de    la    réponse médicamenteuse sur la mémoire à court et long termes. Les   défauts   génétiques   les   plus   courant   identifiés   jusqu'à   présent   concernent   des   transporteurs critiques    du    cholestérol    cérébral    appelés    apolipoprotéine    E    (apoE)    et    J    (apoJ),    et    plus récemment,    l’apolipoprotéine    cérébrale    B    (apoB).    À    l'aide    de    signatures    génétiques    et protéomiques   uniques,   nous   avons   caractérisé   les   fonctions   biologiques   de   modulateurs   clés   de la    physiologie    des    lipides    dans    le    cerveau    et    criblé    un    grand    nombre    d'entités    chimiques capables   de   restaurer   l'homéostasie   lipidique   altérée   dans   le   cerveau   de   sujets   atteints   de   la MA.   Ce   travail   pionnier   a   conduit   à   l'identification   réussie   de   plusieurs   cibles   pharmacologiques potentielles,   y   compris   quelques   inducteurs   et   modulateurs   d'apoE   puissants   de   même   que   des inhibiteurs sélectifs de la cascade des isoprénoïdes. Ces   dernières   années,   nous   nous   sommes   concentrés   sur   un   ensemble   particulier   d'entités chimiques    qui    ont    été    utilisées    dans    le    passé    pour    traiter    des    conditions    telles    que l'hypercholestérolémie   ou   l'ostéoporose   chez   l'humain.   Cela   a   conduit   au   développement   d'un vaste   programme   de   recherche   préclinique   dans   des   cultures   de   cellules   cérébrales   de   rongeurs et   humaines,   des   modèles   de   souris   et   de   rats,   et,   plus   important   encore,   à   de   petits   essais cliniques   de   validation   de   principe   chez   des   humains   souffrants   de   MA   légère   à   modérée   et   chez les   sujets   non   atteints   de   troubles   cognitifs.   Les   résultats   finaux   indiquent   clairement   qu'il   est possible   de   modifier   la   chimie   des   lipides   du   cerveau   et   d'améliorer   la   mobilisation   des   lipides, de   ralentir   la   progression   de   la   maladie   et   de   réduire   le   fardeau   des   sous-produits   toxiques   du cerveau   tels   que   le   phospho-tau,   une   protéine   couramment   associée   à   la   pathologie   de   la   MA. Quelques   sociétés   pharmaceutiques   ont   exprimé   leur   intérêt   pour   le   domaine   de   la   thérapie   à base    de    transporteurs    de    lipides    en    lançant    de    nouvelles,    mais    modestes,    initiatives    pour s'attaquer à ce domaine émergent de la recherche dans la MA. Bien   qu'il   existe   quelques   médicaments   conçus   pour   améliorer   les   déficits   de   mémoire   chez   les sujets   atteints   de   la   MA,   aucun   de   ces   traitements   n'arrête   ou   ne   ralentit   la   progression,   ni   ne retarde   l'apparition   de   la   maladie   de   manière   significative.   Au   mieux,   les   bénéfices   cliniques durent   de   6   à   18   mois,   et   seulement   dans   un   sous-ensemble   modeste   de   patients   (~   30%).   Par ailleurs,   les   tentatives   récentes   de   petites   et   grandes   sociétés   pharmaceutiques   d'interférer   avec l'une   des   caractéristiques   pathologiques   d'Alzheimer   appelée   amyloïde   au   moyen   de   vaccins (Pfizer,   J&J,   Eli   Lilly,   Wyett-Ayerst,   Novartis…),   d'inhibiteurs   de   synthèse   (Astrazeneca,   SKB, GSK,   Eisai   et   Ely   Lilly)   et   les   agents   de   désagrégation   (Parke-Davis,   Neurochem)   n'ont   pas réussi jusqu'à présent à répondre aux exigences d'approbation de la FDA.

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