© J. Poirier 2025-2026
Publication récentes et principales
Neurobiologie de l’apolipoprotéine E et réinervation neuronale: La phase initiale de notre programme de recherche consistait à
identifier des ARN messagers clés, impliqués dans le remodelage synaptique dans le cerveau des rongeurs adultes. Dans un arcticle publié
dans Proc. Natl. Acad. Sci. 87:303, nous avons examinés une série bien définie d’ARN messagerd à prévalences modérées qui semblent
jouer un rôle actif durant le processus de réinervation chez les rats qui ont étés expérimentalement lésionés pour provoquer une
déafférentation sévère de l’hippocampe. Le plus importants de des transcrits identifiés suite à un criblage génétique des ADN
complémentaires fut trouvé sous le nom d’apolipoprotéine E (apoE), un transporteur bien connu du cholestérol fabriqué naturellement
au sein du cerveau.
Pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer et apolipoprotéine E4 : Dans une série d’études complémentaire chez des sujets atteints
de maladies neurodégénératives. Nous avons publié une découverte fondamentale dans le Lancet 342: 697 où nous avons reporté la
présence d’une augmentation anormale de l’incidence de la variante dite E4 de l’apolipoprotéine E dans la maladie d’Alzheimer (MA).
Dans les années qui ont suivie cette publication, notre équipe s’est attardé à démontrer l’effet dose-réponse de la variante apoE4 sur : a)
l’âge de début de la maladie, b) le rythme de progression, c) le risque de développer la maladie et d), l’impact sur le système
cholinergique et son intégrité dans le cerveau des sujets atteints de maladie d’Alzheimer: Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 12260, Lancet 347:
1091, J.A.M.A. 278: 1349, Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 10966.
L’Apolipoprotéine E influence la toxicité de la beta-amyloïde de même que son métabolisme: Plus récemment, notre équipe a
découvert le lien biologique qui semble lier le métabolisme de la beta-amyloïde à celui de l’apolipoprotéine E dans la pathophysiologie de
la maladie d’Alzheimer. Utilisant de nombreuses technique expérimentales variées, des modèles animaux ou de même que des approches
moléculaires, nous avons documenté l’interaction entre l’apoE et la béta-amyloïde autant dans des modèles in vitro que in vivo. Les études
publiées incluent : Nature 387: 500, J. Neurochem. 66:2410, J. Neurochem. 70:1466,
Brain Research Reviews 27: 199.
L’Apolipoprotéine E4: Un marqueur pharmacogénomique de l’efficacitée thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer:
Notre contribution la plus significative dans le domaine émergent de la pharmacogénomique nous a amené à travailler avec plusieurs
compagnies pharmaceutiques internationales (Eli Lilly, Bayer, Parke Davis, Novartis et Smith Kline Beecham) afin de ré-évaluer les
études cliniques randomisées dans lesquelle le génotype de l’apo
E fut ajouté à titre d’agent stratifiant. Notre équipe, de même que
plusieurs autres groupes de recherche, a pu documenter dans plusieurs études cliniques, la différence qu’ont les agents stimulateurs de
mémoire utilisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer vis-à-vis des génotypes de l’apoE et de la butyrylcholinestérase K Proc.
Natl. Acad. Sci. 92: 12260, Neurology 50: 669, Curr. Pharmacogen. 8: 63 . Ces contributions à la recherche canadienne furent
récompensés par les prix Galiens en 1996 et Genesis en 2006.
Métabolisme du cholestérol dans le traitement de la maladie d’Alzheimer : Déjà en 1993, nous avons proposé que la réduction des
niveaux d’apolipoprotéine E mesurés autant dans le cerveau que dans le sang des sujets porteurs de la variante apoE4 pourraient être
modulés par certains médicament capables d’augmenter la production locale d’apoE dans le système nerveux central. En construisant sur
cette approche, scientifique, nous avons identifiés trois agents pharmacologique différents (à partir d’un liste de plusieurs centaines) dont
la capacité d’induire l’apoE etait particulièrement notable: il s’agit de l’oestrogène, indométhacine et le probucol (Eur. J. Neurosci. 18: 1,
Neuroscience 121: 99, Alz. Dem. 4: 591, Curr Alz Res 5:33 ) .Indépendament, ces trois composés furent démontrés par des études
épidémiologiques. comme aillant des propriétées modulatrices du niveau de risque d’avoir la maladie d’Alzheimer autant en Europe qu’en
Asie. Pour toutes ces raisons, nous avons choisis de cibler praticulièrement le médicamment probucol, un agent réducteur de cholestérol
de première générationqui est à la fois un excellent inducteur d’apoE et une molécule relativement sécuritaire. Dans une petite étude de
concept à Montréal (Adv. Behav. Biol. 51: 39, Trends Mol. Medicine 9:94, Neurobiol. Aging 2014), nous avons découvert dans une
étude de six mois que le probucol administré chez des sujets légers et modérés parvenait à ralentir et même stopper la progression de la
maladie sur la marorité des patients enrôlés dans cette étude pilot. De plus, les résultats nous on permis de montrer que l’augmentation
d’apoE est directement proportionnelle à la réduction de plusieurs marqueurs pathologiques dans le liquide céphalorachidien. Récemment,
nous sommes parvenue à identifier l’un des plus important facteur de protection génétique qui soit, impliquant encore une fois un gene
impliqué dans le production du cholesterol dans le cerveau et en péripherie: l’HMG-CoA réductase (Nature Mol. Psychiatry 2014).
identifier des ARN messagers clés, impliqués dans le remodelage synaptique dans le cerveau des rongeurs adultes. Dans un arcticle publié
dans Proc. Natl. Acad. Sci. 87:303, nous avons examinés une série bien définie d’ARN messagerd à prévalences modérées qui semblent
jouer un rôle actif durant le processus de réinervation chez les rats qui ont étés expérimentalement lésionés pour provoquer une
déafférentation sévère de l’hippocampe. Le plus importants de des transcrits identifiés suite à un criblage génétique des ADN
complémentaires fut trouvé sous le nom d’apolipoprotéine E (apoE), un transporteur bien connu du cholestérol fabriqué naturellement
au sein du cerveau.
Pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer et apolipoprotéine E4 : Dans une série d’études complémentaire chez des sujets atteints
de maladies neurodégénératives. Nous avons publié une découverte fondamentale dans le Lancet 342: 697 où nous avons reporté la
présence d’une augmentation anormale de l’incidence de la variante dite E4 de l’apolipoprotéine E dans la maladie d’Alzheimer (MA).
Dans les années qui ont suivie cette publication, notre équipe s’est attardé à démontrer l’effet dose-réponse de la variante apoE4 sur : a)
l’âge de début de la maladie, b) le rythme de progression, c) le risque de développer la maladie et d), l’impact sur le système
cholinergique et son intégrité dans le cerveau des sujets atteints de maladie d’Alzheimer: Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 12260, Lancet 347:
1091, J.A.M.A. 278: 1349, Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 10966.
L’Apolipoprotéine E influence la toxicité de la beta-amyloïde de même que son métabolisme: Plus récemment, notre équipe a
découvert le lien biologique qui semble lier le métabolisme de la beta-amyloïde à celui de l’apolipoprotéine E dans la pathophysiologie de
la maladie d’Alzheimer. Utilisant de nombreuses technique expérimentales variées, des modèles animaux ou de même que des approches
moléculaires, nous avons documenté l’interaction entre l’apoE et la béta-amyloïde autant dans des modèles in vitro que in vivo. Les études
publiées incluent : Nature 387: 500, J. Neurochem. 66:2410, J. Neurochem. 70:1466,
Brain Research Reviews 27: 199.
L’Apolipoprotéine E4: Un marqueur pharmacogénomique de l’efficacitée thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer:
Notre contribution la plus significative dans le domaine émergent de la pharmacogénomique nous a amené à travailler avec plusieurs
compagnies pharmaceutiques internationales (Eli Lilly, Bayer, Parke Davis, Novartis et Smith Kline Beecham) afin de ré-évaluer les
études cliniques randomisées dans lesquelle le génotype de l’apo
E fut ajouté à titre d’agent stratifiant. Notre équipe, de même que
plusieurs autres groupes de recherche, a pu documenter dans plusieurs études cliniques, la différence qu’ont les agents stimulateurs de
mémoire utilisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer vis-à-vis des génotypes de l’apoE et de la butyrylcholinestérase K Proc.
Natl. Acad. Sci. 92: 12260, Neurology 50: 669, Curr. Pharmacogen. 8: 63 . Ces contributions à la recherche canadienne furent
récompensés par les prix Galiens en 1996 et Genesis en 2006.
Métabolisme du cholestérol dans le traitement de la maladie d’Alzheimer : Déjà en 1993, nous avons proposé que la réduction des
niveaux d’apolipoprotéine E mesurés autant dans le cerveau que dans le sang des sujets porteurs de la variante apoE4 pourraient être
modulés par certains médicament capables d’augmenter la production locale d’apoE dans le système nerveux central. En construisant sur
cette approche, scientifique, nous avons identifiés trois agents pharmacologique différents (à partir d’un liste de plusieurs centaines) dont
la capacité d’induire l’apoE etait particulièrement notable: il s’agit de l’oestrogène, indométhacine et le probucol (Eur. J. Neurosci. 18: 1,
Neuroscience 121: 99, Alz. Dem. 4: 591, Curr Alz Res 5:33 ) .Indépendament, ces trois composés furent démontrés par des études
épidémiologiques. comme aillant des propriétées modulatrices du niveau de risque d’avoir la maladie d’Alzheimer autant en Europe qu’en
Asie. Pour toutes ces raisons, nous avons choisis de cibler praticulièrement le médicamment probucol, un agent réducteur de cholestérol
de première générationqui est à la fois un excellent inducteur d’apoE et une molécule relativement sécuritaire. Dans une petite étude de
concept à Montréal (Adv. Behav. Biol. 51: 39, Trends Mol. Medicine 9:94, Neurobiol. Aging 2014), nous avons découvert dans une
étude de six mois que le probucol administré chez des sujets légers et modérés parvenait à ralentir et même stopper la progression de la
maladie sur la marorité des patients enrôlés dans cette étude pilot. De plus, les résultats nous on permis de montrer que l’augmentation
d’apoE est directement proportionnelle à la réduction de plusieurs marqueurs pathologiques dans le liquide céphalorachidien. Récemment,
nous sommes parvenue à identifier l’un des plus important facteur de protection génétique qui soit, impliquant encore une fois un gene
impliqué dans le production du cholesterol dans le cerveau et en péripherie: l’HMG-CoA réductase (Nature Mol. Psychiatry 2014).
